由弗朗西斯-克里克研究所的科学家领导的新研究提出了一个关于癌症如何发展的新假说。受75年前一项被遗忘的研究的启发，这项研究探讨了空气污染如何推动非吸烟者肺癌的发展，并揭示了健康组织中预先存在的突变可以通过环境触发因素而促使肿瘤扩散。
新研究最初是为了探索空气污染和肺癌之间的关系。大量的流行病学研究报告称，居住在空气污染较严重地区的非吸烟者的肺癌发病率较高。但这种关联从来没有完全跟目前关于癌症如何发展的理论相吻合。
现代科学的一般观点是，大多数肿瘤是从健康细胞开始的，该细胞的DNA发生了突变性损伤，然后导致了癌症的生长。如烟草烟雾被认为是如何通过破坏肺部细胞的DNA而导致肺癌的。
这一理论的问题是，研究人员从未能最终证明空气污染如何直接损害细胞的DNA。实验室测试已经很难显示一般的空气污染导致肺细胞的DNA突变损伤。
事实上，一些已知的致癌物已被发现不会直接损害人类的DNA，这增加了这些物质如何导致癌症的谜团。在这个谜团的同时，在健康受试者的肺部组织中经常发现致癌突变，这表明仅仅这些突变可能还不足以导致肿瘤的发展。
“如果你两年前问我肿瘤是如何开始的，我会说这是显而易见的，”首席调查员Charles Swanton在最近的欧洲医学肿瘤学会(ESMO)年度大会上解释道，“由于环境中的致癌物，这导致了DNA的突变，激活了一个驱动事件，肿瘤开始了。”
拥有75年历史的假说
在寻找理解空气污染如何在不直接作为致癌物的情况下增加一个人的肺癌风险的线索时，Swanton转向了以色列生物化学家Isaac Berenblum的著作。在20世纪上半叶，Berenblum正在研究癌症是如何发展的并在调查一些非致癌油如何在小鼠体内引发皮肤肿瘤时遇到了同样的悖论。
在75年前发表的几篇重要文章中，Berenblum最终提出一些癌症可能需要两个触发器才能发展。第一个触发因素是Berenblum所称的“启动过程”。在这里，一个未定义的因素导致一个健康细胞变成一个潜伏的肿瘤细胞。
在这一点上，潜伏的肿瘤细胞可以安静地坐上一段不确定的时间而不会发展成癌症。为了进一步发展，第二个触发因素是必要的，这被Berenblum称为“促进过程”。
Berenblum最终得出结论，重要的是要从其引发细胞突变的能力和促进该细胞发展为癌症的能力两个角度来理解任何物质或环境条件的致癌潜力。
比如有些物质可能既是启动器又是促进器，而其他物质可能在促进方面非常强大，但在启动方面很弱。在Berenblum的早期实验中，他发现巴豆油是小鼠皮肤癌的强大促进剂，但它是一种弱的启动剂且没有什么细胞致癌潜力。
因此在Swanton的研究中，他们着手研究空气污染会不会是一个强有力的促进剂并唤醒潜伏的癌细胞。
21世纪的实验
新研究的第一步是研究非吸烟者中最常见的肺癌类型之一，该类型肺癌因一种叫做表皮生长因子受体(EGFR)的基因突变而备受关注。研究覆盖了近50万人的流行病学数据，研究人员发现在空气中2.5微米（PM2.5）颗粒物浓度较高的地区，EGFR肺癌的发病率更高。
这一直接发现给了研究人员在实验室中密切关注的东西。研究人员在观察小鼠模型时发现，接触PM2.5污染确实明确引发了具有EGFR突变的细胞的癌症生长。
这项新研究的论文共同第一作者William Hil
指出，许多人可能携带有EGFR突变的肺部细胞，但这些突变非常罕见，如果没有二次触发就不会自动发展成癌症。事实上，对健康肺部组织的调查显示，15%的样本带有EGFR突变，50%的样本带有KRAS突变，这是一种类似的肺癌诱因。
“空气污染需要在正确的时间唤醒正确的细胞才能使肺癌开始并生长。表皮生长因子受体突变是癌症形成的一个重要步骤，但它们非常罕见，影响到肺部约60万个细胞中的一个。这些罕见的细胞处于休眠状态，直到一个触发因素如空气污染，从而导致它们开始生长，”Hill说道。
因此百万美元的问题：接触PM2.5如何激活肺部的这些潜伏的癌细胞？这个问题肯定会受到未来大量研究的影响，但新研究确实发现了一些线索，其可以揭示这种致癌的触发因素。考虑到之前的研究结果表明PM2.5污染会引发肺部的炎症反应，研究人员将目光投向了某种叫做白细胞介素-1β的免疫信号分子。
他们发现，这种特殊的炎症分子在暴露于PM2.5污染后驱动了具有EGFR突变的细胞的增殖。并且也许最有希望的是，阻断白细胞介素-1 beta的活动似乎破坏了PM2.5污染和潜伏癌细胞激活之间的联系。
2017年的一项临床试验测试了一种旨在降低心血管疾病风险的白细胞介素-1β抑制剂，其报告了一个奇怪的副作用，即活性药物队列中的肺癌发病率低。这项新研究在一定程度上解释了这一不寻常的发现并表明破坏这一特殊机制可能会降低一个人的肺癌风险。
重新描述癌症的起源
虽然这项新研究为空气污染和肺癌之间的关系提供了令人信服的见解，但更具有突破性的发现也许是它重新点燃了一个有75年历史的癌症假说，这个假说已经被许多科学家遗忘。Swanton在接受英国广播公司采访时指出，除了最初的PM2.5跟表皮生长因子受体的关系之外，这种双管齐下的癌症激活机制可能会在其他一些癌症中被发现。
“污染是一个例子，但在未来10年里，还会有200个这样的例子，”Swanton推测到。
一些研究人员已经在想，炎症在诱发某些癌症方面可能发挥什么作用，而这些癌症以前被完全归咎于一种致癌物。比如众所周知，吸烟会直接导致肺部细胞的DNA损伤而引发肺癌。但如果烟草烟雾引发的类似炎症途径在这些肺癌中发挥了某种作用又会发生什么呢？
美国加州大学旧金山分校的癌症遗传学家Allan Balmain没有参与这项新的研究。他告诉《卫报》，这提出了电子香烟影响肺癌的可能性。Balmain称，电子烟可能不会像烟草烟雾那样诱发细胞中的DNA损伤，但有证据表明，肺部的炎症可以由吸烟引发。
“烟草公司现在说，吸烟者应该转为吸食，因为这减少了对诱变剂的接触，因此癌症风险会消失。这不是真的，因为我们的细胞无论如何都会发生突变，而且有证据表明，吸食烟草会诱发肺部疾病并导致跟促进剂类似的炎症，”Balmain说道。
